Les articles d'une entreprise mystérieuse sur les coronavirus dans les meilleures revues médicales pourraient être en train de s'effondrer
Par Kelly Servick , Martin Enserink2 juin 2020 à 19:55
Le rapport COVID-19 de Science est soutenu par le Pulitzer Center.
À première vue, c'était une découverte majeure: les médicaments antipaludiques présentés par la Maison Blanche comme des traitements COVID-19 possibles semblaient non seulement inefficaces, mais carrément mortels. Une étude publiée le 22 mai dans The Lancet a utilisé les dossiers hospitaliers fournis par une société d'analyse de données peu connue appelée Surgisphere pour conclure que les patients atteints de coronavirus prenant de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine étaient plus susceptibles de présenter un rythme cardiaque irrégulier - un effet secondaire connu considéré comme rare —Et étaient plus susceptibles de mourir à l'hôpital.
En quelques jours, certains grands essais randomisés des médicaments - du type qui pourraient prouver ou infirmer l'analyse de l'étude rétrospective - ont été interrompus. Solidarité, le mégatrial de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des traitements potentiels au COVID-19 , a suspendu le recrutement dans son bras hydroxychloroquine, par exemple.
Mais tout aussi rapidement, les résultats du Lancet ont commencé à s'effilocher - et Surgisphere, qui a fourni des données sur les patients pour deux autres articles COVID-19 de grande envergure, a fait l'objet d'un examen en ligne des chercheurs et des détectives amateurs. Ils ont souligné de nombreux drapeaux rouges dans le journal Lancet , y compris le nombre étonnant de patients impliqués et des détails sur leurs données démographiques et les doses prescrites qui semblent invraisemblables. «Cela a commencé à s'étirer et à s'étirer et à étirer la crédulité», explique Nicholas White, chercheur sur le paludisme à l'Université Mahidol de Bangkok.
Aujourd'hui, The Lancet a publié une Expression of Concern (EOC) disant que «d'importantes questions scientifiques ont été soulevées au sujet des données» dans le document et notant qu '«un audit indépendant de la provenance et de la validité des données a été commandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere et est en cours, avec des résultats attendus très prochainement. "
Quelques heures plus tôt, le New England Journal of Medicine ( NEJM ) a publié son propre EOC au sujet d' une deuxième étude utilisant des données Surgisphere , publiée le 1er mai. Le document a rapporté que la prise de certains médicaments contre l'hypertension, y compris les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), ne semblait pas augmenter le risque de décès chez les patients COVID-19, comme certains chercheurs l'avaient suggéré. (Plusieurs études analysant d'autres groupes de patients COVID-19 soutiennent les résultats du NEJM .) «Récemment, des préoccupations importantes ont été soulevées concernant la qualité des informations contenues dans cette base de données» , a noté une déclaration du NEJM . "Nous avons demandé aux auteurs de fournir la preuve que les données sont fiables."
Une troisième étude COVID-19 utilisant des données Surgisphere a également pris feu. Dans une prépublication publiée pour la première fois début avril, le fondateur et PDG de Surgisphere, Sapan Desai et ses co-auteurs concluent que l'ivermectine, un médicament antiparasitaire, a considérablement réduit la mortalité chez les patients COVID-19. En Amérique latine, où l'ivermectine est largement disponible, cette étude a conduit les responsables gouvernementaux à autoriser le médicament, bien qu'avec des précautions, créant une augmentation de la demande dans plusieurs pays.
Surgisphere, basé à Chicago, n'a pas rendu public les données sous-jacentes aux études, mais aujourd'hui Desai a déclaré à Science par le biais d'un porte-parole qu'il "organisait un accord de non-divulgation qui fournirait aux auteurs du document NEJM l'accès aux données demandé par NEJM ".
Pendant ce temps, les questions tourbillonnant autour du journal Lancet ont laissé les dirigeants des essais interrompus sur la chloroquine peser s'il fallait recommencer. «Le problème est que nous nous retrouvons avec tous les dégâts qui ont été causés», explique White, co-investigateur d'un essai d'hydroxychloroquine pour la prévention du COVID-19 qui a été interrompu à la demande des autorités britanniques la semaine dernière. Les gros titres proclamant des effets mortels rendront difficile le recrutement de patients pour des études clés, dit-il. "Le monde entier pense maintenant que ces médicaments sont toxiques."
Une observation saisissante
Les co-auteurs de Desai sur l' article du Lancet étaient le cardiologue Mandeep Mehra du Brigham and Women's Hospital (BWH) de l'Université de Harvard, le cardiologue Frank Ruschitzka du University Hospital de Zurich et le chirurgien cardiaque Amit Patel, qui a répertorié les affiliations avec l'Université de l'Utah et le HCA Research Institute à Nashville, Tennessee. Leur étude a décrit une analyse des données du dossier de santé électronique fournies par Surgisphere sur des patients déjà traités pour COVID-19 dans 671 hôpitaux sur six continents.
Selon l'article, l'analyse a inclus près de 15 000 patients à qui l'on a prescrit de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine, seuls ou en combinaison avec une classe d'antibiotiques qui a été suggérée pour augmenter ses effets. Un groupe témoin était composé de plus de 81 000 patients qui n'avaient pas obtenu les médicaments expérimentaux. Après avoir contrôlé les facteurs potentiellement confondants tels que l'âge, la race, la maladie préexistante et la gravité du COVID-19, les chercheurs ont constaté que le risque de mourir à l'hôpital était de 9,3% pour le groupe témoin contre 23,8% pour ceux recevant de l'hydroxychloroquine aux côtés d'un antibiotique - apparemment la plus risquée des combinaisons de traitement. Les résultats font écho à une prépublication publiée le mois dernier, basée sur un groupe beaucoup plus restreint de patients dans les centres médicaux de la US Veterans Health Administration,
Lors de la conférence de presse du 25 mai, le directeur général de l'OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, a cité les résultats du Lancet en annonçant une «pause temporaire» dans le bras hydroxychloroquine de Solidarité. Les régulateurs en France et au Royaume-Uni ont également demandé aux enquêteurs, y compris l'équipe de White, de suspendre l'inscription aux essais du médicament contre le paludisme. Et Sanofi, qui fabrique le médicament d'hydroxychloroquine de marque Plaquenil, a déclaré qu'il cesserait temporairement de recruter des patients pour ses deux essais cliniques du médicament.
Les auteurs du Lancet ont reconnu que leurs résultats devaient être confirmés par des essais randomisés plus rigoureux, mais dans une interview accordée à TRT World , une chaîne turque de nouvelles internationales, Desai a exprimé sa confiance. "La vraie question est: avec des données comme celles-ci, avons-nous même besoin d'un essai contrôlé randomisé?", A-t-il déclaré.
D'autres chercheurs ont immédiatement contesté l'analyse. L'étude ne contrôle pas correctement la probabilité que les patients recevant les médicaments expérimentaux soient plus malades que les témoins, explique Matthew Semler, médecin de soins intensifs à l'Université Vanderbilt. « Si un médecin est assis avec deux patients atteints de coronavirus et que le médecin choisit de lui administrer de l'hydroxychloroquine, il le fait pour une raison», dit-il. Le patient peut compter sur des niveaux élevés d'oxygène supplémentaire, par exemple, ou s'aggraver avec le temps. Mais ce genre de détails n'est pas disponible sur les patients de l' étude Lancet , note-t-il.
D'autres chercheurs ont été déconcertés par les données elles-mêmes. Bien que 66% des patients auraient été traités en Amérique du Nord, les doses signalées étaient généralement plus élevées que les recommandations établies par la Food and Drug Administration des États-Unis, note White. Les auteurs affirment avoir inclus 4402 patients en Afrique, dont 561 sont décédés, mais il semble peu probable que les hôpitaux africains aient des dossiers de santé électroniques détaillés pour autant de patients, dit White.
L'étude a également rapporté plus de décès dans les hôpitaux australiens que les statistiques officielles de décès du pays COVID-19, a rapporté The Guardian . Le 29 mai, The Lancet a publié une correction mettant à jour un tableau supplémentaire et déclarant qu'un hôpital affecté au groupe «Australasie» de l'étude aurait dû être affecté à l'Asie. " Il n'y a eu aucun changement dans les conclusions du document", a déclaré l'avis de correction.
Approfondir le scepticisme
La brève réponse a laissé certains chercheurs frustrés. «C'était très, très ennuyeux, que The Lancet allait juste les laisser écrire cette réponse absurde… sans répondre à aucune des autres préoccupations», explique James Watson, statisticien à Mahidol qui a publié le 28 mai une lettre ouverte au journal. et les co-auteurs de l'étude, signés par plus de 200 cliniciens et chercheurs, qui appellent à la publication des données de Surgisphere au niveau de l'hôpital, à une validation indépendante des résultats et à la publication des commentaires des pairs qui ont conduit à la publication du Lancet .
Aujourd'hui, plusieurs des mêmes chercheurs ont publié une lettre ouverte au NEJM et aux auteurs de l'étude sur les inhibiteurs de l'ECA, citant des problèmes similaires dans l'article de cette revue. La lettre note une divergence entre le petit nombre d'hôpitaux de chaque pays qui auraient partagé des données sur les patients avec Surgisphere et la proportion élevée de cas confirmés de COVID-19 de ces pays signalés dans l'étude. Il note également des incohérences dans les augmentations signalées du risque de décès par COVID-19 avec l'augmentation de l'âge des participants.
Mehra et Patel ont refusé de parler aux journalistes des différents articles, renvoyant les demandes de renseignements à BWH, qui a publié ce soir une déclaration au nom de Mehra disant: «indépendamment de Surgisphere, les coauteurs restants des récentes études publiées dans The Lancet et The New England Le Journal of Medicine a entamé des examens indépendants des données utilisées dans les deux articles après avoir pris connaissance des préoccupations qui ont été soulevées quant à la fiabilité de la base de données. » (Ruschitzka, qui fait partie du journal Lancet , n’a pas encore répondu aux demandes de commentaires de Science .)
Des bizarreries apparaissent également dans l'étude sur l'ivermectine, explique Carlos Chaccour de l'Institut pour la santé mondiale à Barcelone, qui connaît bien le médicament car il étudie son rôle potentiel dans la lutte contre les moustiques. Il existe des preuves que l'ivermectine a des propriétés antivirales, et une étude d'une équipe australienne publiée dans Antiviral Research le 3 avril a montré qu'elle inhibe le SRAS-CoV-2 dans un tube à essai. Une prépublication du 6 avril co-écrite par Patel, Desai et Mehra, avec David Grainger de l'Université de l'Utah, a utilisé les données Surgisphere qui auraient été collectées dans 169 hôpitaux du monde entier entre le 1er janvier et le 1er mars. Il comprenait trois patients en Afrique qui ont reçu de l'ivermectine - malgré le fait que seuls deux cas de COVID-19 avaient été signalés dans toute l'Afrique au 1er mars, Chaccour et deux collèguesnote dans un récent article de blog .
Chaccour dit qu'après s'être renseigné sur l'écart, les auteurs ont publié une deuxième version plus longue du manuscrit le 19 avril, contenant les données recueillies entre le 1er janvier et le 31 mars. (La première version a été supprimée, mais Chaccour l' a archivée sur le site Web de son institut .) Le nouveau manuscrit contenait des données sur 704 patients COVID-19 traités avec de l'ivermectine et 704 témoins dans 169 hôpitaux sur trois continents. Il a rapporté que l'ivermectine réduisait le besoin de ventilation mécanique de 65% et réduisait le taux de mortalité de 83%.
Mais la révision a eu d'autres problèmes, écrit Chaccour et ses collègues dans leur blog. Par exemple, le taux de mortalité des patients qui ont reçu une ventilation mécanique mais pas d'ivermectine n'était que de 21%, ce qui est étonnamment bas; une récente série de cas de la région de New York a révélé que 88% des patients COVID-19 qui avaient besoin d'une ventilation sont décédés. De plus, les données présentées dans une figure étaient très différentes de celles rapportées dans le texte. (La science a également tenté de joindre Grainger, mais n'a reçu aucune réponse à un e-mail et à un appel.)
L'étude sur l'ivermectine a eu un impact significatif en Amérique latine, où le médicament est bien connu et souvent vendu en vente libre pour traiter la gale, dit Chaccour. Le ministère péruvien de la Santé a modifié son protocole de traitement au COVID-19 pour inclure l'ivermectine (ainsi que l'hydroxychloroquine) pour les cas légers et graves de COVID-19. La demande de drogue au Pérou a augmenté et dans le district de San Martín de Porres, la police a confisqué 20 000 bouteilles d'ivermectine vétérinaire destinées à être vendues pour des traitements humains. À Trinidad, en Bolivie, le gouvernement de la ville visait à distribuer plus de 350 000 doses gratuites d'ivermectine après l' autorisation du ministère de la Santé du paysson utilisation contre COVID-19. Les médecins de la République dominicaine, du Pérou et du Chili, citant l'étude sur tube à essai et la préimpression Surgisphere, disent qu'ils ont effectué des essais informels d'ivermectine avec des patients COVID-19 et ont vu de bons résultats.
(Dans un éditorial invité de l' American Journal of Hygiene and Tropical Medicine , Chaccour et trois collègues ont mis en garde contre les risques liés à l'utilisation de l'ivermectine sans preuves solides et ont encouragé des essais cliniques rigoureux. Dix-huit de ces études sont en cours, selon le site Web ClinicalTrials.gov, y compris une dirigée par Chaccour à Pampelune, Espagne .)
La faible présence en ligne de Surgisphere - le site Web ne répertorie aucun de ses hôpitaux partenaires par son nom ou n'identifie pas son comité consultatif scientifique, par exemple - a suscité un scepticisme intense. Le médecin et entrepreneur James Todaro du fonds d'investissement Blocktown Capital s'est demandé dans un article de blog pourquoi l'énorme base de données de Surgisphere ne semble pas avoir été utilisée dans des études de recherche évaluées par des pairs avant mai. Un autre poste, du scientifique des données Peter Ellis du cabinet de conseil en gestion Nous Group, a demandé comment LinkedIn ne pouvait répertorier que cinq employés de Surgisphere - tous sauf Desai n'ayant apparemment pas de connaissances scientifiques ou médicales - si l'entreprise fournissait vraiment des logiciels à des centaines d'hôpitaux pour coordonner la collecte de les données sensibles des dossiers de santé électroniques. (Ce matin, le nombre d'employés sur LinkedIn était tombé à trois.) Et Chaccour se demande comment une si petite entreprise a pu conclure des accords de partage de données avec des centaines d'hôpitaux à travers le monde qui utilisent de nombreuses langues et systèmes d'enregistrement de données différents, alors que adhérer aux règles de 46 pays différents sur l'éthique de la recherche et la protection des données.
Le porte-parole de Desai a répondu aux demandes de renseignements de l'entreprise en disant qu'il comptait 11 employés et qu'il développait sa base de données depuis 2008. Desai, par l'intermédiaire du porte-parole, a également déclaré à propos du travail de l'entreprise avec les données des patients: «Nous utilisons beaucoup d'intelligence artificielle et de machines. apprendre à automatiser autant que possible ce processus, ce qui est le seul moyen de réaliser une tâche comme celle-ci. »
Et ensuite?
Le potentiel de l'hydroxychloroquine pour le traitement de COVID-19 est devenu un point d'éclair politique, et les questions autour du journal Lancet ont fourni de nouveaux fourrages aux partisans du médicament. Le microbiologiste français Didier Raoult, dont les propres études largement critiquées suggèrent un avantage du médicament , a tourné en dérision la nouvelle étude dans une vidéo publiée aujourd'hui , qualifiant les auteurs d '«incompétents». Sur les réseaux sociaux, certains ont émis l'hypothèse que le document faisait partie d'un complot contre l'hydroxychloroquine.
Pour les scientifiques effectuant des essais randomisés d'hydroxychloroquine, une question urgente a été de savoir comment répondre à l'article et aux nombreuses questions soulevées à ce sujet. Certaines études n'ont pas été interrompues du tout. Un essai d'hydroxychloroquine connu sous le nom d'ORCHID, financé par le National Heart, Lung, and Blood Institute des États-Unis, a choisi de continuer à fonctionner après que son comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) a examiné les données de sécurité des participants déjà inscrits, explique Semler, co-investigateur de l'étude.
Le procès suspendu de Solidarité de l'OMS attend un examen similaire de son DSMB, explique Soumya Swaminathan, scientifique en chef de l'organisation. La pause permettra de passer en revue les études publiées et les données intermédiaires de Solidarité elle-même, dit-elle. L'OMS a suspendu le procès pour montrer aux enquêteurs et aux participants potentiels à l'étude que l'agence prend les problèmes de sécurité au sérieux, dit-elle. « Nous voulons les gens Rassurer que l'OMS didn ' t faire toute sorte de jugement de valeur sur l'utilisation de l' hydroxychloroquine. »
Mais certains disent que l'OMS a eu une réaction instinctive à une étude douteuse. «Il s'agit d'un médicament utilisé depuis des décennies. Ce ' est pas comme si nous ne savons rien de sa sécurité » , affirme Miguel Hernán, un épidémiologiste de Harvard et co-investigateur sur un procès en cours de l' hydroxychloroquine en Espagne et en Amérique latine pour la prévention Covid-19 chez les travailleurs de la santé.
La controverse a été une distraction malheureuse, ajoute Hernán. « Si vous faites quelque chose d'aussi incendiaire que cela sans fondement solide, vous allez faire perdre beaucoup de temps à de nombreuses personnes en essayant de comprendre ce qui se passe.»
Chaccour dit que NEJM et The Lancet auraient dû examiner de plus près la provenance des données de Surgisphere avant de publier les études. «Nous sommes ici au milieu d'une pandémie avec des centaines de milliers de morts et les deux revues médicales les plus prestigieuses nous ont fait défaut», dit-il.
Avec des reportages de Rodrigo Pérez Ortega, Charlie Piller et John Travis.
Jouissance extrême 
Les soins de santé au Vietnam
La grossesse au Vietnam
Assurance santé au Vietnam
Accidents et urgences au Vietnam
Chao long, une soupe pour les connaisseurs
Achat immobilier au Vietnam
Se loger à Hanoï
Rencontrer l'âme sœur au Vietnam
